Exclusiv: Dr. Ariel Ionescu despre descoperirea revoluționară cu microRNA-126 care aduce o nouă speranță în ALS/SLA

Ariel Ionescu, omul de știință care a pus bazele Rinnerva Therapeutics și lucrează de ani buni la un tratament cu adevărat inovator pentru scleroza laterală amiotrofică, a stat de vorbă cu Nicolae Tomescu, în premieră pentru SLA România – și vine exact cu răspunsurile la întrebările care contează cel mai mult pentru comunitate.

“Munca abia acum începe cu adevărat. Trebuie să ducem acest potențial mai departe prin testele de siguranță și eficacitate cerute de autoritățile de reglementare. Este un nou drum, cu totul diferit — dar avem multă încredere și motivație să îl parcurgem cât mai repede posibil.” – Dr. Ariel Ionescu

NEUROOTS:

1. Sunteți primul autor al acestui studiu revoluționar publicat în Nature Neuroscience. Cum a început această călătorie pentru dumneavoastră personal? A existat un moment sau o experiență anume care v-a determinat să vă dedicați ani din viață cercetării SLA?

Dr. Ariel Ionescu:

„De 14 ani studiez SLA. Fiind un pasionat de sport, m-a interesat mult timp fiziologia sportivă, așa că am început prin a studia științele medicale la licență, sperând să devin medic sportiv. În acea perioadă, prof. Eran Perlson, care era un cercetător nou la facultatea de medicină a Universității din Tel Aviv, ne-a prezentat studenților cercetările sale despre neuronii motori și sistemul neuromuscular și abordarea sa unică de studiere a acestui sistem. Sistemul neuromuscular, cunoscut și ca „unitatea motorie”, este compartimentul anatomic și fiziologic principal afectat în SLA.

Am decis imediat să mă alătur laboratorului prof. Perlson, combinând pasiunile mele pentru sport, mișcare și știință. Pe scurt, m-am îndrăgostit de cercetarea în neurobiologie moleculară, de viața de laborator și de provocarea SLA. Îmi amintesc și acum foarte clar că, într-una din primele zile de laborator, pe drum spre casă, vorbeam singur cu mine: „O să rezolv eu boala asta – ceilalți pur și simplu nu sunt destul de încăpățânați ca mine!”. Evident, eram naiv, iar la scurt timp după aceea am realizat că nu va fi deloc o plimbare în parc – există atât de multă cunoaștere, atât de multe întrebări deschise și e foarte ușor să o iei pe un drum greșit și să ajungi într-un punct greșit.

În Israel există o organizație foarte puternică a pacienților cu SLA – IsrA.L.S – care îi sprijină pe pacienți, crește gradul de conștientizare despre boală și promovează cercetarea de bază. Noi, ca cercetători, am avut norocul să cunoaștem de-a lungul anilor foarte mulți pacienți și familiile lor – acest lucru ne dă o ambiție fără sfârșit să lucrăm zi și noapte pentru a continua cercetarea, a identifica baza moleculară a bolii și a ajuta astfel la dezvoltarea unor medicamente precise.”

NEUROOTS:

2. Mulți pacienți și familii din România vor să înțeleagă în termeni simpli: ce se întâmplă exact în corpul lor și cum oprește microRNA-126 „incendiul” care distruge neuronii motori? De ce „vorbește” în mod normal mușchiul cu nervul prin acești microARN, de ce se întrerupe această conversație în SLA? Este corect să spunem că mușchiul „uită” să-i spună nervului „nu mai produce atât de mult TDP-43”?

Dr. Ariel Ionescu:

“Pentru a înțelege SLA, trebuie să înțelegem neuronii motori. Aceștia sunt cele mai lungi celule din corpul nostru. Neuronii motori au un „braț” extrem de lung numit axon, care poate avea peste un metru lungime – de la măduva spinării până în vârful degetului mare de la picior. Mii de astfel de axoni formează împreună cunoscutul nerv sciatic care inervează membrele inferioare. Pentru a adăuga și mai multă complexitate – acest axon se ramifică și formează sute până la mii de jonțiuni cu fibrele musculare scheletice. Aceste jonțiuni sau sinapse le numim jonțiuni neuromusculare (JNM). Aici este locul unde comanda de a mișca un deget sau un picior, care vine din creier, este transformată în acțiune – mișcare. În SLA, această jonțiune este primul loc care cedează și degenerează – ceea ce duce la slăbiciune care evoluează spre paralizie. Cu câțiva ani în urmă am descoperit că o proteină numită TDP-43 se acumulează în mod anormal și formează agregate în aceste jonțiuni – afectându-le funcția corectă prin blocarea producției de energie realizată de mitocondrii („uzinele energetice” ale corpului). Noi și alți cercetători am identificat că această patologie apare devreme în boală la peste 97% dintre pacienți. Când nu există energie, jonțiunea nu se mai poate repara, nu mai poate transmite semnale și nici sintetiza proteinele de care are nevoie – și degenerează. Când multe jonțiuni ale aceluiași neuron degenerează, axonul însuși degenerează și inițiază moartea neuronilor motori din măduva spinării.

Este important de menționat că neuronii, spre deosebire de majoritatea celulelor din corp, nu se pot regenera – ei trăiesc în corpul nostru dinainte să ne naștem și până când murim, sau până când încep să moară în SLA. Moartea neuronului motor este ireversibilă.

În ceea ce privește întrebarea despre miR-126-5p – am început prin a spune că neuronii motori sunt cele mai lungi celule din corpul nostru. Am demonstrat că, pentru a funcționa corect și a răspunde rapid la schimbări, axonii depind de o comunicare continuă cu celulele din jur care le reglează activitatea. Am descoperit că mușchiul scheletic de la jonțiunea neuromusculară transmite o moleculă de reglare numită microRNA-126-5p care împiedică în permanență producția în exces a proteinei TDP-43 la nivelul jonțiunii – cu alte cuvinte: ține sub control incendiul.

Am observat că acest microARN lipsește sau se găsește în niveluri extrem de scăzute la șoarecii-model de SLA și în probele de ser ale pacienților (care de multe ori reflectă starea mușchiului). Această scădere a microRNA-126 este corelată cu acumularea de TDP-43 și cu degenerarea jonțiunilor neuromusculare. Credem, dar trebuie încă să demonstrăm această ipoteză, că nivelurile de microARN fluctuează în mod continuu în jonțiunile neuromusculare pentru a permite remodelarea lor în ciclul normal de viață al mușchilor (de exemplu după antrenament fizic, când mușchii trebuie să se recupereze și să se regenereze). Cel mai probabil, în SLA se pierde controlul asupra microRNA-126, care la un moment dat încetează să mai fluctueze și rămâne constant scăzut – permițând astfel expresia toxică și acumularea de TDP-43.”

NEUROOTS:

3. Dacă un pacient român cu SLA citește acum aceste rânduri, ce ați vrea să-i spuneți direct – de la omul de știință care a văzut în laborator nervii distruși începând să se regenereze?

Dr. Ariel Ionescu:

„Mesajul meu către pacienții cu SLA din România este că, deși Israelul a devenit un centru important pentru cercetarea SLA, există eforturi uriașe la nivel mondial și o colaborare globală pentru a accelera cercetarea și terapiile. În ultimii ani există senzația clară a unei descoperiri majore, iar multe terapii noi, bazate pe mecanismele bolii și cu speranțe reale de eficacitate, sunt în dezvoltare și ar trebui să ajungă în curând în teste clinice.

Partea următoare a răspunsului meu va răspunde probabil și la următoarea întrebare – în privința microRNA-126, când am adăugat această moleculă în mod artificial la șoarecii-model de SLA, am observat ceva ce multe alte studii nu au reușit până acum: o păstrare aproape completă a activității motorii, și totuși mai este mult loc de îmbunătățire a modului în care am administrat tratamentul, ceea ce sugerează că efectele ar putea fi și mai mari dacă am reuși să livrăm această moleculă eficient către toți neuronii motori și toate jonțiunile neuromusculare din corp. Da. Acest lucru înseamnă că acest posibil tratament nu este încă gata să fie administrat pacienților umani.

Am avut privilegiul să fiu implicat în testele preclinice ale unei molecule care acum intră în ultima fază a studiilor clinice (Pridopidine), și încă o moleculă în afară de microRNA-126 pe care o promovăm și noi spre studiile clinice.

Multe studii, inclusiv cel menționat mai sus, au arătat semne pozitive la animale-model și în culturi de celule neuronale. Totuși, din păcate, corpul uman este complex și diferit de cel al șoarecilor în multe privințe. Au existat în trecut multiple tratamente promițătoare care s-au dovedit ineficiente în studiile clinice, uneori din cauza alegerii greșite a subgrupurilor de pacienți, a efectelor toxice sau adverse grave sau din multe alte motive.

Deoarece studiile clinice sunt extrem de costisitoare, multe companii au o singură șansă să ia deciziile corecte și să navigheze corect drumul spre succes. Atât microRNA-126, cât și a doua terapie pe care o dezvoltăm se bazează pe observații de la pacienți umani, derivă dintr-o înțelegere mecanicistă a bolii și au fost susținute și la șoareci-model și în culturi de celule derivate de la pacienți umani. Sperăm că acest lucru ne plasează într-o poziție bună de start pe drumul spre studiile clinice la om.”

NEUROOTS:

4. Puteți explica (cât mai simplu posibil) de ce adăugarea suplimentară de microRNA-126 a reușit să salveze și chiar să regenereze jonțiunile neuromusculare distruse? A fost aceasta prima dată când cineva a observat o astfel de regenerare în modelele de SLA?

Dr. Ariel Ionescu:

„În articolul nostru recent am descoperit că TDP-43 se acumulează și în jonțiunile neuromusculare ale pacienților cu mutații în gena SOD1 și la animalele-model SOD1. Acest lucru este unic pentru că până acum pacienții cu mutații SOD1 erau considerați un subgrup diferit de SLA, fără patologie TDP-43. Deci acum putem spune cu mai mare încredere că ±99% dintre pacienți prezintă patologie TDP-43. Deoarece microRNA-126-5p țintește gena TDP-43 și previne formarea excesului de TDP-43, aproape toți pacienții cu SLA ar putea beneficia potențial de acest tratament atunci când va deveni disponibil.”

NEUROOTS:

5. Credeți că această abordare bazată pe microRNA-126 ar putea funcționa pentru marea majoritate a pacienților – inclusiv pentru cei cu forme sporadice (negenetice) ale bolii?

Dr. Ariel Ionescu:

„Când am testat microRNA-126-5p în sânge la o cohortă mică de pacienți cu SLA sporadică, am constatat că nivelurile sale sunt de aproape 3 ori mai mici decât la subiecții sănătoși, ceea ce sugerează că modificările microRNA-126-5p apar nu doar la mutațiile SOD1, ci la un grup mult mai larg de pacienți, indicând un mecanism comun și pentru pacienții sporadici.”

NEUROOTS:

6. Cât de curând credeți că am putea vedea primul studiu clinic uman cu această abordare microRNA-126? Vorbim de 2–3 ani, 5 ani sau mai mult?

Dr. Ariel Ionescu:

„Răspunsul adevărat și dureros la această întrebare este că dezvoltarea microRNA-126-5p ca tratament sigur și eficient pentru pacienții cu SLA va dura minimum 5 ani până la primele studii la om. Sper să mă înșel, dar experiența m-a învățat să fiu modest cu astfel de estimări, pentru că există foarte multe variabile și întorsături neașteptate care pot apărea pe parcurs. Cel mai important, dezvoltarea preclinică este un proces foarte costisitor care necesită resurse suficiente și continue, precum și o echipă de experți multidisciplinari care să susțină o serie de experimente obligatorii, fabricarea sterilă a moleculelor de ARN și ambalarea lor biologică pentru a ne asigura că ajung în locurile corecte din corp și acționează doar acolo, echipe de suport regulatoriu și multe altele. În prezent strângem fonduri suplimentare și parteneri strategici pentru a continua dezvoltarea eficientă a acestui tratament și a-l aduce cât mai repede la pacienți.”

Mulțumim, dr. Ariel Ionescu, pentru timpul prețios pe care l-ați dăruit comunității SLA România prin acest interviu! Întreaga comunitate vă mulțumește pentru acest interviu extraordinar.

Ne-ați reamintit că nu suntem singuri și că, împreună, facem parte din ceva istoric.

Aceasta nu este sfârșitul poveștii – este doar începutul.

Știința avansează mai repede ca niciodată, iar speranța nu mai este doar un sentiment; devine un plan, un calendar, o posibilitate reală.

Tuturor celor care citesc aceste rânduri, oriunde v-ați afla pe acest drum: rezistați!

Vom continua să împărtășim fiecare actualizare, fiecare etapă, fiecare victorie mică sau mare.

Cu speranță și recunoștință,
💙 Comunitatea SLA România